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無菌制劑容器密封性測試方法

時間:2021-10-19 點(diǎn)擊:2169次

無菌藥品在使用前的無菌保證,是藥品管理法規(guī)的要求。因此,必須有容器完整性(Container Closure Integrity-CCI)的驗(yàn)證和監(jiān)測,以確保在無菌藥品生產(chǎn),質(zhì)控,運(yùn)輸和儲存,乃至產(chǎn)品有效期的整個生命周期過程中,產(chǎn)品不受微生物的污染,確保病人用藥安全。


目前各個國家的藥政法規(guī),都有提供容器完整性CCI的測試方法,但是沒有提供具體細(xì)節(jié),指導(dǎo)如何合理的選擇方法,及評價一個無菌藥品包裝系統(tǒng)( Container Closure System-CCS)的完整性。

 

測試方法簡介和選擇依據(jù)


根據(jù)USP通則<1207>,將容器密封完整性測試的檢測方法分成確定性和概率性兩種類型。確定性檢測方法包括:高壓泄漏檢測法,激光頂空分析,氦氣泄漏測試,質(zhì)子流法,壓力衰減法,真空衰減法,和Corona電極放電法。概率性檢測方法包括:氣泡發(fā)射法,色水法,和微生物挑戰(zhàn)法。


每個方法有其不同的靈敏度以及選擇參考點(diǎn)。制藥企業(yè)需要把包裝系統(tǒng)CCS作為藥品開發(fā)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一,用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念,在藥品設(shè)計(jì)到生產(chǎn)的整個生命周期內(nèi),基于不同階段藥品有不同的應(yīng)用目的,選擇合適的CCIT方法。


在選擇CCIT方法的時候,必須充分理解內(nèi)包裝的材料特點(diǎn),制作工藝參數(shù),和操作中的控制方法。此外,對于容器密封性的可接受標(biāo)準(zhǔn),在不同的產(chǎn)品發(fā)展階段也會有所不同。


在選擇一個合適的容器完整性測試CCIT方法的時候,需要考慮以下因素:


方法的既定用途,即,用于包裝系統(tǒng)的開發(fā)和確認(rèn),還是商業(yè)生產(chǎn)階段的過程控制或驗(yàn)證,還是穩(wěn)定性測試;


包裝系統(tǒng)開發(fā)前的認(rèn)知,即,是開發(fā)該產(chǎn)品和包裝系統(tǒng),還是改進(jìn)一個新產(chǎn)品的包裝系統(tǒng);


包裝系統(tǒng)的形式,即,小玻璃瓶,注射器,藥品和醫(yī)療器械的復(fù)合制劑,還是靜脈點(diǎn)滴用袋子;


包裝系統(tǒng)的材料,是延展性材料,玻璃,還是高分子聚合物


藥品的類別,即,液體制劑,凍干粉制劑,小分子產(chǎn)品,還是大分子產(chǎn)品,水相制劑,溶劑制劑,還是油相制劑,產(chǎn)品導(dǎo)電性如何,產(chǎn)品黏度,頂空氣體的組成,常壓,還是真空包裝,或是過壓包裝;


測試時間長短的考量;


要求的方法靈敏度;


樣本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式


用于專屬研究的樣本量;


樣本制備的考量,以及樣本制備帶來的潛在風(fēng)險,比如需要移除標(biāo)簽,或需要排空小瓶,或需要清潔小瓶。


方法及優(yōu)缺點(diǎn)


(1)高壓泄漏檢測法


這是一種確定性的泄漏測試方法。高壓電檢漏是基于定量的電導(dǎo)測試,要求容器內(nèi)灌裝的液體有一定的電導(dǎo)率,在待檢品上外加高壓電,泄漏點(diǎn)的存在導(dǎo)致樣品電阻的下降,從而導(dǎo)致電流的突躍,當(dāng)然這個電流應(yīng)該大于預(yù)先確認(rèn)的方法檢測閾值(通過/失敗判定的靈敏度)。


 

該方法的優(yōu)點(diǎn) 該方法的缺點(diǎn)
不需要破壞樣本 只有通過/失敗兩種結(jié)果,沒有定量的結(jié)果
可以做到在線測試 藥品本身的電導(dǎo)應(yīng)該大于包裝材料的電導(dǎo)
高速的測試 有可能破壞到產(chǎn)品(比如引起蛋白質(zhì)的降解)
不需要測試前的樣品制備 制劑液體必須不是易燃液體
其準(zhǔn)確性獨(dú)立于員工的操作技能 測試過程會產(chǎn)生臭氧
在常壓下測試 對于特定的包裝系統(tǒng),需的固定裝置
  電極必須離泄漏點(diǎn)在一定的距離內(nèi)
  藥品液體需要和泄漏點(diǎn)接觸或者非常靠近
  產(chǎn)品堵塞泄漏孔會導(dǎo)致測試結(jié)果不準(zhǔn)確
  不適用于凍干粉制劑產(chǎn)品

 


(2)激光頂空分析


這是一種確定性的泄漏測試方法。激光法是通過監(jiān)測容器頂空壓力、水汽和頂空氧變化來判定容器的完整性,原理是發(fā)射的激光穿透容器頂空,容器頂空的水汽和氧對激光有吸收,激光吸收量和對應(yīng)的物質(zhì)含量成正比。頂空水汽的吸收峰寬度和頂空壓力成正比,因此可以通過頂空水汽的吸收峰寬來獲得頂空壓力。

 

該方法的優(yōu)點(diǎn) 該方法的缺點(diǎn)
不需要破壞樣本 包裝容器必須是透明的
可以做到定量測試 需要在包裝瓶的頂空有可以改變的氣體環(huán)境
可以做到在線測試 需要頂空部位有一定的空氣體積供于檢測
高速率的測試 在探測小尺寸的泄漏上,會延長測試的時間
  變更設(shè)備的部件時需要包含所有不同的尺寸和型號

 


(3)真空衰減法


這是一種確定性的泄漏測試方法。真空衰減法是將包裝容器置于專門的測試腔體內(nèi),對測試腔體抽真空,容器內(nèi)外壓差使得容器內(nèi)部氣體通過漏孔泄漏進(jìn)入測試腔體,主機(jī)壓力傳感器監(jiān)測到壓力的變化,將壓力變化值和參考值做比較,壓力增大說明存在泄漏,以判定容器密封完整性是否格。此方法的測試步驟包括:抽真空、保壓和測試。


 

該方法的優(yōu)點(diǎn) 該方法的缺點(diǎn)
不需要破壞樣本 儀器昂貴,每種包裝系統(tǒng)需要特定的儀器腔體
可以做到在線測試 產(chǎn)品堵塞泄漏孔的情況下會檢測不出泄漏
高速率的測試和產(chǎn)出 真空腔體的準(zhǔn)備至關(guān)重要(濕度會影響測試結(jié)果)
測試不會影響生產(chǎn)進(jìn)度  
有ASTM方法可供參考(ASTM-American Society for Testing and Materials)  
可適用于液體和凍干粉的制劑  
可應(yīng)用于有色包裝瓶和貼好標(biāo)簽的包裝瓶檢漏  

 


結(jié)論


隨著修訂版USP<1207>的執(zhí)行,對于包裝容器密封性測試(CCIT)會有更多深入的調(diào)查,生產(chǎn)無菌制劑的企業(yè)需要符合不斷發(fā)展的法規(guī)期望。對于CCIT的測試方法和可接受標(biāo)準(zhǔn),目前行業(yè)給予企業(yè)一定的靈活性。正如上述討論,每個方法都有其優(yōu)缺點(diǎn)和適用性,市面上的測試儀器也有其各自的優(yōu)缺點(diǎn),因此,制藥企業(yè)有責(zé)任根據(jù)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)和產(chǎn)品的不同發(fā)展階段,采用風(fēng)險評估的方法,選取并驗(yàn)證合適的檢漏測試方法,并建立泄漏的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

 

真空衰減法密封性檢測儀器介紹


 

濟(jì)南眾測機(jī)電設(shè)備有限公司研發(fā)生產(chǎn)的微泄漏密封測試儀LEAK-M用于檢測微小漏孔,尤其是廣泛用于醫(yī)藥包裝產(chǎn)品的完整性檢測,可檢測產(chǎn)品包括泡罩包裝產(chǎn)品、 預(yù)灌封、液體西林瓶、凍干粉西林瓶及其他液態(tài)灌封包裝等,也稱為微泄漏密封測試儀、微泄漏密封檢測儀和微泄漏密封試驗(yàn)儀等。廣泛應(yīng)用于藥品生產(chǎn)廠家,藥包材生產(chǎn)廠家、質(zhì)檢系統(tǒng)、第三方檢測機(jī)構(gòu)、大中專院校、科研院所等單位。


 

微泄漏密封測試儀

微泄漏密封測試儀

 


微泄漏密封測試儀利用真空衰減原理判斷試樣是否泄漏,檢測儀器采用雙傳感器技術(shù)檢測時間和壓力的變化,將微泄漏密封測試儀連接到一個特別設(shè)計(jì)用來容納需要被測試的包裝的測試腔,包裝被置于要被抽真空的實(shí)驗(yàn)腔內(nèi)進(jìn)行檢測。


 

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